GM1-гангліозидоз, GLB1 ген (2146)

Метод:

   NGS.

Загальна характеристика:

   Мутації гена лізосомної галактозидази (GLB1 ген).Ген локалізован на короткому плечі 15 хромосоми (локус 3p21-p14.2.). Тип успадкування: аутосомно-рецесивний.

Показання для призначення:

• Діагностика GM1-гангліозидозу

Маркер:

   Маркер лізосомальних хвороб

Клінічна значимість:

   Рідкісні спадкові захворювання із групи лізосомних хвороб накопичення. Розвиток клінічної картини зумовлений дефектом або недоліком β-галактозидази, що веде до порушення метаболізму та накопичення субстратів (гангліозиду GM1, глікопротеїнів та кератансульфату) головним чином у нервових клітинах центральної та периферичної нервової системи.

   Захворювання характеризується недостатністю β-галактозидази – ферменту лізосом, що беруть участь у катаболізмі похідних жирних кислот та глікозаміногліканів – гангліозидуGM1, глікопротеїнів та кератансульфату.

   Бета-галактозидаза є життєво важливим гідролітичним ферментом, виявленим у лізосомах, який розщеплює ліпіди та глікопротеїни. У разі генетично обумовленого дефіциту або дефекту, коли β-галактозидазу не функціонує належним чином, ліпіди та кератансульфат, що накопичуються в нервовій тканині, викликають прояв характерних клінічних симптомів. Більшість варіантів GM1 гангліозидозу розвивається на початку життя (коли бурхливо розвивається мозок) та супроводжується нейродегенерацією. За винятком рідкісних форм з пізнім початком, ГМ1 гангліозидоз є фатальними.

   Ця група захворювань успадковується, як і переважна більшість лізосомних хворобнакопичення, за аутосомно-рецесивним типом спадкування . Таким чином, з однаковою частотою трапляється як у чоловіків, так і у жінок.

   Аутосомно-рецесивний тип успадкування практично означає, що дефектний ген розташований на одній з двох гомологічних аутосом. Захворювання клінічно маніфестує тільки у випадку, коли обидві аутосоми, отримані по одній від батька та матері, є дефектними за цим геном. Як і у всіх випадках аутосомно-рецесивного успадкування, якщо обидва батьки несуть дефектний ген, то ймовірність успадкування хвороби у потомства становить 1 із 4. На схемі синім кольором позначені здорові, фіолетовим – носії дефектного гена, червоним – GM1 гангліозидоз (два дефектних одного гена 3q21.3). Синім кружечком позначений нормальний алель, червоним — дефектний.

   Розрізняють три форми захворювання:

• ранню дитячу (інфантильну),
• пізню дитячу (ювенільну),
• доросла (зріла).

   Рання дитяча форма GM1 гангліозидозу — найважча форма даного підтипу гангліозидозу, яка маніфестує незабаром після народження дитини. Симптоми раннього дитячого GM1 гангліозидозу можуть включати прояви нейродегенерації, судоми, збільшення розмірів печінки (гепатомегалія) та селезінки (спленомегалія), огрубіння рис обличчя, скелетні порушення, тугорухливість суглобів, здуття живота, м’язову слабкість, надмірну реакцію. . Приблизно у половини пацієнтів розвиваються характерні вишнево-червоні плями на дні очному. Такі діти після досягнення віку 1 року можуть стати сліпими та глухими і часто помирають у віці 3 років від серцево-судинних ускладнень або пневмонії.

   Серед клінічних проявів даної форми хвороби характерно раннє порушення психомоторного розвитку дитини: зниження активності і млявість у перші тижні життя, проблеми вигодовування – погана збільшення маси тіла. У віці 6 місяців відзначається наявність ністагму, діти не починають сидіти, а початкова гіпотонія згодом змінюється розвитком спастичності з наявністю пірамідних знаків, розвивається вторинна мікроцефалія, децеребраційна ригідність в 1 рік і смерть у віці 1-2 роки дихальної недостатності).

   У деяких випадках розвивається гіперакузія – надмірна реакція немовляти на звук, що проявляється здриганням. У 50% випадків у віці від 6 до 10 місяців виявляються характерні вишнево-червоні плями на очному дні в області макули, помутніння рогівки. Зустрічаються ознаки лицьового дизморфізму: лобові потовщення, широка спинка носа, набряк обличчя (пухкі повіки), периферичні набряки, епікант, довга верхня губа, мікроретрогнатія, гіпертрофія ясен (надлишкова товщина альвеолярних гребенів), макроглоссія. Зазвичай гепатомегалія відзначається з шести місяців, а спленомегаліярозвивається пізніше. У деяких пацієнтів відзначаються ознаки серцевої недостатності та деформації скелета: згинальні контрактури спостерігаються з 3 місяців, ознаки передчасного піднадкісткового костеутворення (можуть відзначатись у новонароджених), епіфізи формуються пізніше, дифузна демінералізація кісткової тканини, гіпоплазія та загострення. віці 3-6 місяців формується фіксований кіфоз на місці переходу грудних хребців до поперекових. Різко виражена гіпоплазія зубоподібного відростка може спровокувати розвиток кривошиї та викликати компресію спинного мозку різного ступеня вираженості. Відзначається характерна форма хребців («риб’ячі хребці») та інші деформації скелета (як у випадках мукополісахаридозів). Внутрішньоклітинне накопичення мукополісахаридів нагадує картину синдрому Гурлер: у 10-80% периферичних лімфоцитів відзначаються вакуолізація, в кістковому мозку – пінисті гістіоцити. Накопичення GM1 гангліозиду в сірій речовині мозку в 10 разів перевищує звичайні показники, а 20—50-кратне збільшення внутрішніх органів обумовлено внутрішньоклітинним накопиченням олігосахаридів, що містять галактозу, і помірного накопичення кератансульфату як при синдромі Моркіо типу B: мутації. щодо GM1 субстрату, ніж для кератансульфату та інших глікозаміногліканів, що містять олігосахариди, яка клінічно проявляється мінімальними неврологічними порушеннями на тлі значних деформацій скелета і нагадує синдром Моркіо (мукополісахаридоз IV)

   Пізня дитяча форма GM1 гангліозидозу маніфестує пізніше ранньої (зазвичай у віці від 1 до 3 років). Характеризується переважно неврологічною симптоматикою: атаксією, наявністю судом, розвитком деменції та розладами мови.

   Доросла форма GM1 гангліозидозу розвивається у віці між трьома та тридцятьма роками життя. Клінічна симптоматика характеризується атрофією м’язів, розвитком неврологічних ускладнень. . На нижній частині тулуба внаслідок порушення обміну гліколіпідів може розвинутися ангіокератома. У більшості пацієнтів відзначаються нормальні розміри печінки та селезінки.

Правила підготовки пацієнта:

   Особливої підготовки не потрібно. Дозволено легкий сніданок.

Умови доставки в лабораторію:

   В охолодженому вигляді (при tº +2 +8 ºС) до 48 годин.

Умови доставки у Німеччину:

   На СПЕЦІАЛЬНОМУ ТЕСТ-ПАПЕРІ від Centogene.