EGFR (мутація Т790М) (філіал IMMD, м. Київ) (2711)

Метод:

   ПЛР

Загальна характеристика:

   T790M – позначення мутації, яка відбувається у гені рецептора епідермального фактора росту (EGFR). Цей білок є рецептором, вбудованим у клітинну мембрану. Коли він активується, у клітині запускається каскад біохімічних реакцій, і вона починає безконтрольно розмножуватись.

Показання для призначення:

• Визначення мутації EGFR (мутація Т790М)

Маркер:

   Генетичний маркер

Клінічна значимість:

   Мутації, що активують ген EGFR, зустрічаються в різних злоякісних пухлинах, зокрема при раку легені. Існують таргетні препарати, за допомогою яких можна заблокувати цей білок: гефітініб (Іреса), ерлотиніб (Тарцева), афатиніб (Гіотриф). Їх призначають при місцево-поширеному або метастатичному раку легені, і вони ефективні приблизно у 10-20% пацієнтів із цим захворюванням.

   Однак, навіть якщо спочатку інгібітори EGFR добре допомагали, їх ефективність поступово знижується. Вона сходить нанівець протягом 8-12 місяців. Захворювання починає знову прогресувати, у таких випадках кажуть, що розвинулася резистентність. Це відбувається через те, що у пухлинних клітинах виникають нові мутації. Одна з них – T790M.

У чому суть мутації і як це впливає на ефективність лікування?

   Ген білка EGFR знаходиться у сьомій хромосомі. Сам білок є трансмембранним, тобто вбудований у клітинну мембрану. Він виконує рецепторну функцію – приймає сигнали ззовні та викликає в клітині певні ефекти шляхом активації каскадів біохімічних реакцій.

   EGFR активується, коли з’єднується з певними молекулами-лігандами, наприклад, епідермальним фактором зростання. Після цього дві молекули EGFR поєднуються – відбувається реакція димеризації. Далі, щоб сигнал передався всередину клітини, і запустився ланцюг біохімічних реакцій, потрібно, щоб з частиною EGFR, що знаходиться всередині клітини (тирозинкіназою), зв’язалася молекула аденозинтрифосфату (АТФ).

   Через деякі мутації EGFR постійно активується, і клітина починає безконтрольно розмножуватися. Таргетні препарати, такі як гефітиніб та ерлотиніб, займають місце АТФ і не дають йому приєднатися до тирозинкінази. Завдяки цьому сигнал блокується.

   Однак все змінюється, коли в гені EGFR виникає мутація T790M. Через неї підвищується спорідненість тирозинкінази до АТФ. В результаті таргетні препарати не можуть витіснити аденозинтрифосфат і перестають надавати ефекти.

   Відомо, що на лікування гефітинібом та ерлотинібом реагують 10–20% усіх пацієнтів з недрібноклітинним раком легені та близько 85% пацієнтів із мутацією EGFR. Але навіть у них згодом розвивається резистентність. Більш ніж 50% випадків це відбувається через мутацію T790M. В інших випадках винні інші вторинні мутації, такі як L747S, D761Y, Т854А. У деяких злоякісних пухлинах грає роль ампліфікація (збільшення кількості копій) MET, надекспресія HGF, IGF-1R. Генетичні дослідження допомагають розібратися у причинах лікарської стійкості ракових клітин та вибрати подальшу оптимальну тактику лікування.

   Абревіатура T790M відображає характер мутації: у білку відбувається заміна амінокислоти треоніну (T) на метіонін (M) у положенні 790. Відповідно, в гені відбувається заміна цитозину на тімін у другій «літері» кодону 790. Так одна невелика, точкова помилка роботу білка та реакцію злоякісної пухлини на таргетну терапію.

У яких випадках слід проводити аналіз на мутацію T790M?

   Мутації в гені T790M бувають первинними, і тоді пацієнт спочатку не реагуватиме на лікування, але найчастіше вони виникають вдруге. Саме тому терапія спочатку працює, а потім стає неефективною.

   Таким чином, тестування на мутацію T790M показане всім пацієнтам з недрібноклітинним раком легені, які перестали реагувати на терапію інгібіторами тирозинкінази EGFR.

Як зрозуміти, що лікування перестало працювати?

   Для цього пацієнт регулярно проходить контрольне обстеження. Якщо захворювання починає прогресувати (зростають пухлинні вогнища, з’являються нові) – отже, лікування більше не допомагає.

Підготовка пацієнта:

   Спеціальної підготовки не потребує