Мембранозный гломерулонефрит

Аутоантитела к рецептору PLA2 и THSD7A

Клинические предпосылки
Мембранозный гломерулонефрит (МГН) в 30 %
случаев является основной причиной
нефротического синдрома у взрослых и может
привести к терминальной почечной
недостаточности. Большинство случаев являются
первичными и долгое время считались
идиопатическими, однако, согласно сегодняшним
научным данным, имеют аутоиммунный генез.
Вторичные формы встречаются при коллагенозах,
опухолях или инфекционных заболеваниях
(например, вирусном гепатите).

При МГН происходит гранулированное отложение
иммунного комплекса, состоящего из
иммуноглобулинов и белков комплемента на
клубочковой базальной мембране. Примерно в 75%
случаев обнаруживаются аутоантитела к рецепторам
фосфолипазы A2 М типа, экспрессируемых на
подоцитах. Это приводит к образованию иммунного
комплекса с локальными воспалительными
реакциями, а затем к типичным морфологическим и
функциональным проявлениям MГН.

Открытие этих высокоспецифических антител к
рецепторам фосфолипазы A2 (PLA2-R-AТ) в 2009
году
открыло новый этап работ в диагностике и
контроле первичного MГН.

Недавно был описан еще один вид аутоантител,
которые направлены против THSD7A («домен
тромбоспондина 1 типа, содержащий 7А»). Этот
антиген также экспрессируется на мембране
подоцитов. Антитела THSD7A (THSD7A-AТ)
встречаются в 2,5-5% случаев с идиопатическим MГН
и встречаются почти исключительно у пациентов, у
которых нет антител к PLA2-рецептору, однако,
известны редкие случаи двойной специфичности
(<2%).

Коротко о главном
Мембранный гломерулонефрит (MГН) является
основной причиной нефротического синдрома у
взрослых. С обнаружением PLA2-R-AТ и
THSD7A-AТ впервые стали доступны не
инвазивные диагностические и прогностические
маркеры для MГН.
PLA2-R-АТ обнаруживаются в сыворотке
приблизительно у 75% пациентов с первичным
MГН, THSD7A-AТ в 2,5-5%.

Примерно у 30% пациентов с первичным MГН
возникают спонтанные улучшения (частично с
полным выздоровлением). Другие требуют
агрессивной иммуносупрессивной терапии. Если
возникает нефротический синдром, то это приводит
к типичным последствиям, таким как
восприимчивость к инфекции, дислипидемия, риск
тромбоза и сердечно-сосудистые заболевания. В 50%
случаев болезнь заканчивается терминальной
почечной недостаточностью спустя 10-20 лет.

PLA2-R-AТ и THSD7A-AТ специфичны для
аутоиммунного MГН. При вторичном или других
нефропатиях MГН они не определяются. Исходя из
сегодняшнего уровня научных знаний, с
определением этих антител впервые предлагается
неинвазивный тест для дифференциальной
диагностики MГН, и может быть принято
решение о проведении биопсии или против нее.
     Для обнаружения этих антител используется
рекомбинантный антиген после кратковременной
трансфекции эмбриональных клеток почек.

PLA2-R-AТ и THSD7A-AТ
Диагноз первичного MГН до сих пор
устанавливается клинически вместе с результатом
гистологических исследований после биопсии.
Однако степень гистологических изменений не
коррелирует ни с тяжестью заболевания, ни с
ответом на иммуносупрессию и, следовательно, не
подходит в качестве параметра прогноза.

Трансфицированные клетки могут быть
использованы для исследования непосредственно в
непрямом иммунофлуоресцентном тесте, например,
методом ELISA (очищенный антиген).

Показания
Следующие показания указывают на необходимость
определения PLA2-R-AТ и THSD7A-AТ:

  • Диагностика первичного MГН
  • Дифференциальная диагностика первичного и вторичного MГН
  •  Дифференциальная диагностика нефротического синдрома
  • Текущие параметры для оценки активности заболевания
  • Терапевтический контроль при MГН с помощью агентов Анти- В-клеток, например, Ритуксимаб
  • Текущий контроль MГН после NTX (трансплантация почек) для раннего выявления рецидивов при трансплантации.

Оценка результатов
В метаанализе, основанном на девяти публикациях и
15 исследованиях, в которых участвовало в общей
сложности 2212 пациентов, чувствительность для
определения PLA2-R-AТ составляет 78% (95% Cl: от
66% до 87%), а специфичность 99% (95% Cl: от 96%
до 100%) .

Очень важна роль PLA2-R-AТ для оценки течения
заболевания и прогноза. Существует корреляция
между степенью протеинурии и концентрацией
антител.
Снижение антител уже наблюдается со снижением
экскреции белка. И наоборот, антитела
сохраняются у пациентов без спонтанной ремиссии.
Кроме того, были описаны случаи у пациентов с
трансплантацией, в которых эти антитела были
снова обнаружены в трансплантате. Поэтому,
устойчивые антитела являются признаком
неблагоприятных форм MГН, которые требуют
проведения иммуносупрессивной терапии.
В рамках исследований также было показано, что
антитела могут говорить об успехе терапии анти-В
клеточными агентами, такими как Ритуксимаб.
Что касается THSD7A-AТ, то до сих пор
убедительной информации нет. Клиническое
значение THSD7A-AТ было менее изучено, но
оно будет сравнимо с клиническим значением
PLA2-R-АТ.

Дальнейшая диагностика
В дополнение к определению PLA2-R-AТ и THSD7AAТ рекомендуется определение других аутоантител в
области системных заболеваний почек. Это ANA и
его подгруппы (ENA или DNA-AТ), GBM-AТ, PR3-
AТ, MPO-AТ и C3-нефротический фактор

Литература:
1. Beck L, Bonegio R, LambeauG et al.: M-Type Phospholipase A2 Receptor
as Target Antigen in Idiophatic Membranous Nephropathy. N Engl J Med
2009; 361, 1: 11–21.
2. Stahl R, Hoxha E, Fechner K: PLA2R Autoantibodies and Recurrent Mem
branous Nephropathy after Transplantation. N Engl J Med 2010; 363, 5:
496–498.
3. Debiec H, Ronco P: PLA2R Autoantibodies and PLA2R Glomerular Depos
its in Membranous Nephropathy. N Engl J Med 2011; 364: 689–690.
4. Beck L, Fervenza F, Beck D et al.: Rituximab-Induced Depletion of An
ti-PLA2R Autoantibodies Predicts Response in Membranous Nephropa
thy. J Am SocNephrol 2011; 22: 1543–1550.
5. Du Y, Li J, He F et al.: The Diagnosis Accuracy of PLA2R-AB in the Diagno
sis of Idiopathic Membranous Nephropathy: A Meta-Analysis. PLoS ONE
2014; 9, 8, e104936: 1–7.
6. Tomas NM et al.: Thrombospondin Type-1 Domain-Containing 7A in Idio
pathic Membranous Nephropathy. N Engl J Med 2014; 371, 24: 2277–87.
7. Larsen CP, Cossey LN, Beck LH: THSD7A staining of membranous glo
merulopathy in clinical practice reveals cases with dual autoantibody
positivity. Mod Pathol 2016, Apr; 29 (4): 421–6.