Новый биомаркер хронического прогрессирующего поражения почек

Клиническая картина

Течение хронического прогрессирующего
повреждения почек, независимо от причины,
характеризуется увеличением рубцевания ткани
почек в форме тубулоинтерстициального
фиброза [1]. Его обнаружение до сегодняшнего дня
было возможно только с помощью инвазивной
биопсии почек и гистологического исследования.
Однако данные биопсии не дают информации о
прогрессировании тубулоинтерстициального
фиброза. Используемые до настоящего времени
непрямые маркеры поражения почек, такие как
альбуминурия, также не содержат информации о
наличии тубулоинтерстициального фиброза и о том,
прогрессирует ли этот фатальный процесс.
Кроме того, как недавно показали Porrini et al,
около 50% всех пациентов с диабетом 2 типа и
прогрессирующей почечной недостаточностью
не имеют или имеют минимальную альбуминурию
(рис. 1)[2].

Коротко о самом главном

Течение хронического повреждения почек
характеризуется прогрессирующим
рубцеванием ткани почек в форме
тубулоинтерстициального фиброза. Dickkopf 3
(DKK3) — новый биомаркер для диагностики
прогрессирующего рубцевания почек. Метод
ELISA DKK3 в моче позволяет легко
обнаружить прогрессию хронического
повреждения почек, независимо от его
причины.

Кроме того, лабораторные показатели для оценки
функции почек, такие, например, как креатинин
или цистатин С в крови (и в результате
рассчитанная СКФ (скорость клубочковой
фильтрации) [оСКФ]), хотя и отражают функцию
почек во время определения, но не информируют о
прогрессе заболевания почек. Таким образом,
невозможно достоверно предсказать
индивидуальное течение хронического
повреждения почек на основе только лишь
определения СКФ.

Рисунок 1: Различное течение хронического поражения почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. До 50% всех диабетиков с прогрессирующей
почечной недостаточностью не имеет или имеют минимальную альбуминурию (в соответствии с Porrini et al.: Lancet Diab Endocrinol 2015, 3: 382-391).

Dickkopf 3 (DKK3)

DKK3 — новый биомаркер для диагностики
прогрессирующего тубулоинтерстициального
фиброза. DKK3 относится к семейству
гликопротеинов (DKK1-4), которые, прежде всего,
модулируют сигнальный путь Wnt [3]. Этот
сигнальный путь задействован в различных
функциях клеток, таких, например, как
пролиферация, миграция и экспрессия генов
фиброгенных цитокинов. Ряд экспериментальных
исследований показали, что сигнальный путь Wnt
также участвует в прогрессировании хронического
заболевания почек [4, 5].

В различных моделях поражения почек и у людей с
подтвержденным, с помощью биопсии, хроническим
заболеванием почек (рис. 2) количество
экскретируемого в моче DKK3 профибротического
действия кореллирует, в выраженной мере, со
степенью тубулоинтерстициального фиброза [6]. При
этом, как показывают опыты на животных, увеличение
значений DKK3 в моче было тесно связано с
повышением активности процесса рубцевания.

DKK3 высвобождается из «стрессовых» канальцевых
клеток в моче. Таким образом, значительное
поражение почек выявляется на ранней стадии.
Недавно разработанный метод ELISA-DKK3
позволяет обнаруживать хронические
прогрессирующие почечные рубцы с помощью
простого определения DKK3 в моче. Таким образом,
этот метод идеально подходит в качестве
дополнительной информации к СКФ, чтобы лучше
оценить индивидуальное течение хронического
поражения почки.

Это было продемонстрировано в долгосрочном
контрольном исследовании данных 575 пациентов с
различными заболеваниями почек и с 2-4 стадиями
ХЗП (рукопись представлена для публикации).
Средний период наблюдения всех пациентов
составил 5,1 ± 2,1 года, самый длинный
индивидуальный период наблюдения — за 8 лет.

Пациенты наблюдались с интервалом в один год,
определялись СКФ и альбуминурия. Используя
сложный биометрический метод, у всех участников
исследования были установлены ежегодная
концентрация DKK3 в моче в корреляции с
последующими ежегодными изменениями функции
почек (eСКФ). Для этого анализа было исследовано
2035 человек ежегодно.

Было установлено, что концентрация DKK3 в моче
является независимым показателем почечной
дисфункции. Так, например, пациенты с уровнями
DKK3 в моче более 4000 пг/мг креатинина имеют
среднюю годовую потерю СКФ почти 8,0%. Это
было весьма значительным (p <0,001), в отличие от
пациентов с концентрацией DKK3 в моче ниже 200
пг / мг креатинина, у которых не было никакого
прогрессирования заболевания почек. Все
результаты статистического анализа были
скорректированы с учетом существенных
факторов, влияющих на прогрессирование
заболевания, таких как возраст, пол, курение,
артериальное давление и особенно eСКФ и
альбуминурия

Показания
Выявление или исключение прогрессирующего
хронического поражения почек в следующих
случаях:

  • Иммунологически (например, гломерулонефрит)
    и генетически (например, кистозная почка)
    обусловленные первичные заболевания почек;
  • Повышенное артериальное давление;
  • Сахарный диабет;
  • Острое поражение почек, например, в контексте
    крупной операции или после преэклампсии,
    что может привести к хронической почечной
    недостаточности;
  •  Приём / введение препаратов, поражающих почки
    (например, нестероидные противовоспалительные
    препараты, цитостатики).

Рис.2 DKK3 и тубулоинтерстициальный фиброз у людей. Прогрессирующее рубцевание ткани почки коррелирует в значительной степени с концентрацией
профибротической молекулы DKK3 в моче пациентов при биопсии (модифицировано согласно Federico et al .: J Clin Invest Insight 2016, 1: e84916).

Результаты оценки
Интерпретация результатов DKKЗ всегда должна быть связана с СКФ .

Информация основывается на анализе данных долгосрочных наблюдений за 575 пациентами с различными заболеваниями почек на 2-4 стадии ХЗП.

Преаналитика

Предпочтительно измерение DKKЗ проводить в
свежей утренней моче. Исследования показали, что
DKKЗ стабилен в образцах мочи, хранящихся (при
+ 4 ° C) до 24 часов, более длительного хранения
следует избегать. В качестве альтернативы образцы
мочи могут быть сразу заморожены при -20 ° C до
проведения анализа. Повторной заморозки и
разморозки следует избегать.

Ложноотрицательные значения

  • Неправильное хранение мочи

Ложноположительные значения

  • Повышенная температура / инфекции (например,
    инфекции мочевых путей)
  • Острое интерстициальное почечное поражение
  •  Возможно у пациентов с пересадкой почки

Литература:
1. Farris AB, Colvin RB: Renal interstitial fibrosis: mechanisms and
evaluation. Curr Opin Nephrol Hypertens 2012; 21: 289–300.
2. Porrini E, Ruggenenti P, Mogensen CE et al.: ERA-EDTA diabesity working
group. Non-proteinuric pathways in loss of renal function with type 2
diabetes. Lancet Diab Endocrinol 2015; 3: 382–391.
3. Niehrs C: Function and biological roles of the Dickkopf family of Wnt
modulators. Oncogene 2006; 25: 7469–7481.
4. Zhou D, Tan RJ, Fu H et al.: Wnt/β-catenin signaling in kidney injury and
repair: a double-edged sword. Lab Invest 2016; 96: 156–167.
5. Gröne EF, Federico G, Nelson PJ et al.: The hormetic functions of Wnt
pathways in tubular injury. Pflugers Arch – Eur J Physiol 2017; 469:
899–906.
6. Federico G, Meister M, Mathow D et al.: Tubular Dickkopf-3 promotes
the development of renal atrophy and fibrosis. J Clin Invest Insight 2016;
1: e84916.